宫颈癌疫苗对宫颈癌防治作用有效性的循证医学研究

【摘要】背景及目的：宫颈癌是女性恶性肿瘤中危害妇女健康生命安全的第二大杀手，全球范围内每年大概有270,000万人死于宫颈癌及相关并发症。高危型人乳头瘤病毒持续感染是宫颈病变发生发展的主要原因之一，世界范围内HPV16和HPV18感染占全部HPV相关性宫颈病变的70%。二价和四价宫颈癌疫苗的相继问世，及国外大规模临床随机双盲对照试验对宫颈癌疫苗安全性有效性的探究，为宫颈癌的一级预防指明了方向。本文旨在通过循证医学meta分析的方法对目前已经进入临床研究的宫颈癌疫苗对HPV16及HPV18持续6个月感染的预防作用，及对HPV相关性宫颈病变预防作用有效性进行分析。为宫颈癌疫苗临床大规模使用提供询证医学证据。方法:（1）实验研究设计：计算机检索2000年1月至2013年11月以来发表的关于人乳头瘤病毒（HPV）疫苗用于预防HPV持续感染以及宫颈病变的随机对照试验研究。（2）研究对象（participants）：健康未孕女性。年龄介于12岁至25岁之间。受试者国籍种族不限。（3）干预措施（interventions）：实验组受试者接受HPV预防性疫苗。（4）对照组（comparisons）：以受试者接受安慰剂或者是其他疫苗为对照。（5）结局（outcomes）：①HPV感染持续存在（HPV感染持续6个月及以上）。②宫颈上皮内瘤变I级（CINⅠ）及以上的发病率。③宫颈上皮内瘤变Ⅱ级（CINⅡ）及以上发病率。对入选文献提取数据后应用RevMan5.2软件进行meta分析。结果:1.人乳头瘤病毒疫苗对宫颈HPV16持续6个月感染的meta分析：入选5项研究共纳入17815人次。其中干预组8893人，对照组8883人。干预组与对照组HPV16持续6个月感染的相对危险度如图4.1（a）。纳入的研究异质性检验结果提示P=0.97，I2=0%，说明各研究之间同质性好，应用固定效应模型，合并计算相对危险度为0.05，即疫苗有效性为95%，可信区间为[0.03,0.09]。图示4.1（a）森林图显示各研究的置信区间均不包括0，表明各研究的效应量均有统计学意义，Z=10.61（P＜0.00001），表明人乳头瘤病毒疫苗对HPV16持续6个月的感染有预防作用。图示4.1（b）漏斗图图形对称，说明研究资料的无发表偏倚。2.人乳头瘤病毒疫苗对宫颈HPV18持续6个月感染的meta分析：共纳入的3项研究试验人数共计13921人次。其中干预组6967人，对照组6954人。干预组与对照组HPV18持续6个月感染的相对危险度如图4.2（a）。纳入的研究异质性检验结果提示P=0.51，I2=0%，说明各研究之间同质性好，应用固定效应模型，合并计算相对危险度为0.22，即疫苗有效性为78%，可信区间为[0.13,0.39]。图示4.2（a）森林图显示各菱形完全位于中线左侧未与中线相交，Z=5.51（P＜0.00001），表明人乳头瘤病毒疫苗对HPV18持续6个月的感染有预防作用。图示4.2（b）漏斗图图形对称，说明研究资料的无发表偏倚。3.人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变I级及以上发病率预防作用的meta分析：共纳入文献8篇。参加实验人数共计26601人次。其中干预组13290人，对照组13311人。干预组与对照组发生宫颈上皮内瘤变的相对危险度如图4.3.1（a）。纳入的研究异质性检验结果提示P=0.02，I2=58%，说明各研究之间存在异质性，应用随机效应模型，合并计算相对危险度为0.18，即疫苗有效性为82%，可信区间为[0.08,0.37]。图示4.3（a）森林图显示各菱形完全位于中线左侧未与中线相交，Z=4.64（P＜0.00001），表明人乳头瘤病毒疫苗对CINI级及以上发病有预防作用。图示4.3.1（b）漏斗图图形对称尚可，说明研究资料不存在发表偏倚。4.二价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变I级及以上的预防作用的meta分析：共纳入4篇文献，总人数为20222，其中干预组10114人，对照组10108人。纳入的研究异质性检验结果提示P=0.12，I2=49%，说明各研究之间异质性较小，应用固定效应模型，合并计算相对危险度为0.34，即疫苗有效性为66%，可信区间为[0.28,0.42]。图示4.3.2.1（a）森林图显示各菱形完全位于中线左侧未与中线相交，Z=10.54（P＜0.00001），表明二价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变I级及以上有预防作用。图示4.3.2.1（b）漏斗图图形对称性良好，说明研究资料的不存在发表偏倚。5.四价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变I级及以上的预防作用的meta分析：分析共纳入4篇文献，总人数为6379，其中干预组3176人，对照组3203人。纳入的研究异质性检验结果提示P=0.46，I2=0%，说明各研究之间无异质性，应用固定效应模型，合并计算相对危险度为0.09，即疫苗有效性为91%，可信区间为[0.04,0.21]。图示4.3.2.2（a）森林图显示各菱形完全位于中线左侧未与中线相交，Z=5.57（P＜0.00001），表明四价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变I级及以上有预防作用。图示4.3.2.2（b）漏斗图图形对称良好，说明研究资料不存在发表偏倚。6．人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变Ⅱ级及以上预防作用的meta分析：共纳入文献11篇。参加实验人数共计75490人次。其中干预组37727人，对照组37763人。如4.4.1（a）纳入的研究异质性检验结果提示P＜0.00001，I2=82%，说明各研究之间存在明显异质性，应用随机效应模型，合并计算相对危险度为0.07，即疫苗有效性为93%，可信区间为[0.02,0.22]。图示4.4.1（a）森林图显示各菱形完全位于中线左侧未与中线相交，Z=4.73（P＜0.00001），表明人乳头瘤病毒疫苗对CINⅡ级及以上发病率有预防作用。图示4.4.1（b）漏斗图图形对称较好，说明研究资料不存在发表偏倚。7.二价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变CINⅡ级及以上的预防作用：共纳入6篇文献，总人数为53471，其中干预组26733人，对照组26738人。纳入的研究异质性检验结果提示P＜0.00001，I2=87%，，说明各研究之间存在明显异质性，应用随机效应模型，合并计算相对危险度为0.09，即疫苗有效性为91%，可信区间为[0.042,0.38]。图示4.4.2.1（a）森林图显示各菱形完全位于中线左侧未与中线相交，Z=3.32（P=0.0009），表明二价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变Ⅱ级及以上有预防作用。图示4.4.2.1（b）漏斗图图形对称良好，说明研究资料不存在发表偏倚。8.四价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈CINⅡ+的预防作用分析：共纳入5篇文献，总人数为22019，其中干预组10994人，对照组11025人。纳入的研究异质性检验结果提示P=0.84，I2=0%，应用固定效应模型，合并计算相对危险度为0.04，即疫苗有效性为96%，可信区间为[0.01,0.11]。图示4.4.2.2（a）森林图显示各菱形完全位于中线左侧，Z=5.96（P＜0.00001），表明四价人乳头瘤病毒疫苗对宫颈上皮内瘤变Ⅱ级及以上有预防作用。图示4.4.2.2（b）漏斗图图形对称良好，说明研究资料不存在发表偏倚。结论：1.人乳头瘤病毒预防性疫苗可以降低HPV16及HPV18持续感染的风险。2.人乳头瘤病毒预防性疫苗可以降低CINⅠ级及以上宫颈病变患病率的风险。3.人乳头瘤病毒预防性疫苗可以降低CINⅡ级及以上宫颈病变患病率的风险。
【作者】谢桂芳；
【导师】田雪红；
【作者基本信息】吉林大学，妇产科学，2014，硕士
【关键词】宫颈癌；人乳头瘤病毒；疫苗；有效性；META分析；

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